2026-03-15 11:47

裁剪丨王多鱼

排版丨水成文

活性氧（ROS）是细胞氧化代谢的势必产品。持久以来，活性氧被视为细胞的“双刃剑”——范围的活性氧不错促进信号转导与细胞增殖，而过高的活性氧则会变成氧化损害乃至细胞弃世。

酷爱酷爱酷爱酷爱的是，科学家们早已不雅察到细胞内活性氧并非处于静态水平，而所以呈节拍波（周期性悠扬）形式动态变化。关联词，这一底层生命景色背后的具体分子机制，却是哟个持久悬而未决的谜题。

2026 年 3 月 13 日，中国医学科学院基础医学究诘所黄波团队（课题组助理究诘员周楠楠、博士生凌政、曹宪凯及中国医学科学院肿瘤病院主治医生张超奇为论文共同第一作家），在 Nature 子刊Nature Chemical Biology上发表了题为：IDO1 regulating ROS rhythm reveals glycogenolysis/PPP as a cancer treatment target 的究诘论文。

该究诘初度揭示了经典免疫查验点分子吲哚胺2，3-双加氧酶-1（IDO1）是肿瘤细胞活性氧节拍变化的关键调控者，并蜕变性地提议IDO1与芳醇烃受体（AhR）双重遏止战略，为克服癌症调节抵触提供了全新退换旅途。

IDO1并非一个生分分子。早在 1998 年，IDO1 就从胎盘组织中被发现——它催化色氨酸生成犬尿氨酸（Kyn），遏止母体免疫细胞对胎儿的摒除响应。而后，大王人究诘发现，IDO1 在肿瘤组织中高度抒发，介导免疫遏止匡助肿瘤遁入免疫追杀，一度被视为极具后劲的免疫查验点靶点。关联词，多项 IDO1 遏止剂的 III 期临床测验接踵宣告失败，其背后原因遥远困扰学界。

在这项最新究诘中，黄波团队期骗 HyPerRed 荧光探针对活性氧进行实时动态跟踪，发现 MCF-7 等多种东说念主类肿瘤细胞的活性氧水平以约 24 小时为周期发生节拍性波动，而操控这一节拍的中枢分子，恰是IDO1。

这一发现颠覆了 IDO1 定位于细胞质的传统解析——IDO1 实骨子上具有核质穿梭举止，随活性氧水平上下动态切换活性气象。低活性氧气象下，IDO1 参预细胞核，与 KEAP1 荟萃，经泛素-卵白酶体阶梯降解（Apo-IDO1，失活）；高活性氧气象下，IDO1 借助核输出信号（NES）与输出卵白 XPO1 荟萃，被转运至细胞质，与线粒体开释的血红素荟萃，拼装成具有竣工酶活性的全酶结构（Holo-IDO1）。Holo-IDO1 立时催化色氨酸生成犬尿氨酸（Kyn），Kyn 荟萃芳醇烃受体（AhR）发达免疫遏止功能——而这恰是 IDO1 介导肿瘤免疫逃遁的已知机制。

黄波团队进一步发现，北京pk10Kyn 除荟萃 AhR 外，还能班师与磷酸戊糖阶梯（PPP）限速酶 G6PD 荟萃，并发达强效别构激活效应：Kyn 荟萃 G6PD 的 S278 位点后，可镌汰底物 G6P 的米氏常数（Km），并进步最大响应速度（Vmax），显耀增强 G6PD 酶活性，速即激活 PPP 通路，高效产生 NADPH，实时拆除胞内过高的活性氧。由此，在活性氧与 IDO1 活性之间构建起精妙的负反馈闭环——IDO1–Kyn–G6PD–NADPH–ROS闭环调控，竣工阐明了肿瘤细胞活性氧节拍悠扬的分子基础。

尽管如斯，在乏氧等极点微环境下，IDO1 功能受损，活性氧节拍隐藏，胞内活性氧抓续过高，导致细胞弃世。关联词，部分肿瘤细胞八成通过高活性氧介导 AhR 次磺酸化修饰，使 AhR 荟萃糖原复合体，促进糖原判辨，激活卑劣 PPP，再次生成 NADPH 拆除过剩活性氧，将活性氧看护在“范围升高”水平——反而有助于肿瘤孕育。这一发现，竣工阐明了 IDO1 遏止剂临床失败的根蒂原因：单纯遏止 IDO1 虽能增强抗肿瘤免疫，却会同期激活 AhR 代偿通路促进肿瘤孕育，最终两相对消，令疗效大打扣头。

基于上述全新解析，究诘团队提议了IDO1与AhR双重遏止战略：阻断 IDO1 不仅增强抗肿瘤免疫，还可雄伟肿瘤细胞活性氧节拍，使有氧区域肿瘤细胞因活性氧过高而弃世；而关于乏氧部位已运转 AhR 代偿通路的肿瘤细胞，同步阻断 AhR 则令其相通遭遇过高活性氧的氧化损害而弃世。

这一对重靶向战略同期作用于肿瘤免疫与肿瘤细胞活性氧两个维度，并透澈堵死肿瘤细胞的逃遁通说念，在小鼠模子中显泄露显耀的肿瘤遏止后果与生涯期延迟，成为癌症调节的全新理念。

论文连结：

https://www.nature.com/articles/s41589-026-02161-w